유럽인들은 아스테카 제국과 잉카제국 정복에서 매우 성공적으로 이용된 방법을 사용하여 인디언들과의 전쟁에서 다른 인디언들의 도움을 구하고, 자기편 인디언 동맹 세력들의 네트워크를 구축하기도 했다. 스페인인들은 선물과 세금면제, 말이나 총기 소유권 허가 등의 방법으로 우호관계인 부족들을 동맹세력으로 끌어모았다.

영국인들은 필립 왕의 전쟁에서 모히건족을 비롯하여 몇몇 우호적인 부족들을 보조 부대로 활용했다.

그러나 원주민에 대한 유럽인의 우위는 무기나 인적 동맹이 아니라 생물학적 동맹, 즉 신세계에 유입된 구세계의 역병들이었다. 유럽인들이 처음 도착했을때 아메리카 원주민의 수가 얼마나 되었는가에 대해서는 추정치가 매우 다양하다. 앞으로도 계속 논란의 대상이 되겠지만 유럽인이 도착하고 나서 중남미의 경우 몇십년만에 원주민 수가 급감했다는 데에는 이론의 여지가 없다.

이 급속한 인구감소에 전쟁 과정에서 저질러진 참살이나, 유럽인들이 저지른 착취가 어느 정도의 역할을 했는가는 이미 정복 시대를 살았던 스페인인들 사이에서 치열한 논란거리가 된 바 있고, 수백년이 지난 지금도 그 논란은 계속되고 있다. 지금은 역사학계에서는 혼합적인 원인으로 가닥을 잡고 있고, 과학계에서는 전적으로 생물학적 원인으로 그렇게 된거라고 추정하고 있다.

그 시대로 거슬러 올라가면 1552년 세비야에서 출간된 바르톨로메 데 라스 카사스의 '인디언 파괴에 관하여'는 유럽인들이 인디언들에게 저지른 행동에 대한 지울 수 없는 충격으로서 유럽인들의 의식 속에 선명하게 각인되었다. 하지만 사정을 잘 아는 사람들은 대부분 라스 카사스가 허풍을 떠는 것으로 비난을 가했다. 정복자 출신이었던 베르나르도 바르가스 마추카는 라스 카사스의 책을 반박하면서, '내가 수십년간 아메리카를 탐험하면서 단 한번도 목격하지 못했던 참상들을 카사스는 진실인양 호도를 한다. 그냥 있는 그대로 그리기만 하면 되는것인데 우리한테 무슨 원한이 있길래 그러는가 나와 그들을 잘 아는 사람들의 생각이다.' 라고 말했다.

사실 에스파냐인들 입장에서 봐도 자신들에게 공물을 바치고 노동력을 제공하는 인디언들을 죽여 없애서 이로울 것은 없었다. 그리고 국왕이 인디언들을 보호하기 위해 제정한 법이 있었기 때문에 완전한 치외법권도 아니었다. 물론 그렇다고 임계점 이상으로 착취하지 않았다는 말은 결코 아닐것이다. 16세기 아메리카로부터 금과 은의 막대한 반출이 착취없이는 이루어지기 힘든 수준이었기 때문이다.

그렇다고 해도 광산노동보다는 인디언들이 그들에게 악영향을 미친 역병들 때문에도 엄청나게 죽어나갔다. 이것이 사망원인의 거의 대부분일것이다. 물론 고된 노동은 면역력 자체를 떨어뜨렸지만 콜럼버스가 오기 전부터 인디언들은 구대륙의 역병들에게 치명적일정도로 내성이 없었다. 게다가 당시 라스 카사스의 주장을 뒷받침해줬던 소리타도 멕시코에 있었을때 인디언들은 대부분 질병으로 죽어나가는것처럼 보였으며 자기 생각엔 과중한 노동으로 질병에 너무나도 취약했던것처럼 보였었다고 말했다.

그러나 그들이 역병에 취약한 것이 소리타가 말한 것처럼 단순히 정복과 착취때문이 아니었다. 무엇보다도 그들이 오랫동안 구대륙의 질병으로부터 격리되어 있었고, 바로 이 점이 구대륙에서 유입된 질병에 그들을 그처럼 취약하게 만들었던 것이다. 이 질병들은 정복을 당한 원주민 뿐만 아니라 유럽인들과의 접촉이 간헐적이었거나 혹은 직접적인 접촉이 없었던 인디언들에게도 심각한 결과를 초래했다.

구대륙에서는 치명적이지 않았던 질병들이 원주민들 사이에서는 파괴적인 위력을 발휘해 엄청난 비율의 사망자가 나타났다. 1521년 테노치틀란의 방어에 임하고 있던 아즈텍족을 휩쓸었던 천연두를 비롯하여, 그 후 수십년동안 돼지독감이니 홍역이니 별의 별 여러가지 역병이 멕시코 지역에서 발생했으며 모두 인디언들에게 천연두급으로 강력한 위력을 발휘했다. 그 가운데 여럿은 어떤 병이었는지 지금은 밝혀진 상태다.

1531년에 홍역, 1545년 발진티푸스와 폐병(특히 이것은 단 1년만에 멕시코 지역 인디언들중 수백만명을 사망하게 했다), 1550년에 유행성 이하선염, 1560년대에 홍역,인플루엔자, 유행성 이하선염, 디프테리아, 1576~1580년에 발진티풋, 천연두, 홍역 그리고 1593년에는 홍역이 멕시코 일대를 강타한 것으로 보인다. 잉카가 있던 안데스 지역의 상황도 비슷했다. 안데스 지역 원주민들은 피사로가 잉카에 오기전인 1520년대에 이미 천연두로 큰 피해를 입은 바 있었다.

영국령과 미국의 인디언들의 경우에도 영국,미국인의 식민화로 타격을 받았는데 심리적 악영향 즉 트라우마가 엄청나게 컸다는 것은 의심의 여지가 없다. 알코올에 빠진 원주민 수가 크게 늘어난 것도 그 중 하나였는데, 그것은 영국인 정주지 모두에서 나타난 매우 두드러진 현상이었다. 물론 여기서도 역병은 꽤 많은 영향력을 발휘했는데 영국인들이 도착하기 전에 이미 역병이 들이닥쳐 많은 사망자를 발생시킨 이후였다. 이미 16세기 에스파냐인들이 가본적도 없는 북아메리카 대서양 해안지역까지 역병이 들이닥쳐서 심각한 양상으로 발생하곤 했는데 무슨 경로로 중남미에서 심각했던 역병들이 그 지역까지 북상했는지는 아직도 오리무중으로 남아있다.

역병에 살아남은 북아메리카 대서양 해안지역의 인디언들은 영국인들과의 접촉으로 또 역병으로 큰 피해를 당했다. 뉴잉글랜드 지역에 1616~1617년에 상당히 심각한 역병이 돌았으며 이때 이 지역에 살고 있던 파툭세트족은 완전히 멸종해 버렸다. 영국인들은 적절한 인디언 노동력을 발견할 기회가 없어져서 실망스러워했지만 몇몇 영국인들은 이를 기회로 생각했다. 특히 존 스미스 대장은 '한 지역의 원주민을 노동력으로 사용하는 것보다 애초에 사람이 아예 없는 곳에 식민하는 것이 훨씬 편하다'라고 말하면서 인디언의 수가 빠르게 줄고 있기 때문에 그들을 단시일 내로 없애고 빈땅으로 만드는 것은 별로 어렵지 않을것'이라고 말했다.

존 윈스럽은 1634년에 보낸 편지에서 그 점을 간결하게 설명했다 '거의 모든 인디언놈들이 역병으로 죽어 버렸는데, 이는 주님께서 악한 그들을 섬멸하신 것이며 우리가 지금 있는 이땅에 대한 권리의 문제를 깨끗이 해결하신 것으로 보입니다. 주님이 저희에게 이 땅을 간택하신 것은 틀림이 없습니다.'

사실 그들이 말하는 신의 섭리가 초기 영국인 정주자들이 생각하고 싶어 한 방식대로 인디언 문제를 해결한것은 사실이었다. 이것은 훗날 미국이 빠른 속도로 북아메리카의 알짜배기땅을 순식간에 잡아먹는 원동력이 되었다.