https://www.nature.com/articles/d41586-****-00930-y

Memories are made by breaking DNA — and fixing it

Nerve cells form long-term memories with the help of an inflammatory response, study in mice finds.

www.nature.com

쥐를 대상으로 한 실험에 의하면, 신경 세포는 염증 반응을 통해 장기 기억을 형성한다.

장기 기억이 형성될 때, 일부 뇌세포는 DNA가 끊어질 정도로 강한 전기 활동을 경험한다. 그 후, 염증 반응이 시작되어 이 손상을 복구하고 기억을 공고히 하는 데 도움을 준다.

3월 27일 Nature에 게재된 이 연구 결과는 "매우 흥미롭다"고 매사추세츠 공과대학교 신경생물학자인 Li-Huei Tsai는 말했다. 그녀는 기억을 형성하는 것이 "위험한 일"이라는 것을 보여준다고 말한다. 일반적으로 이중 나선 DNA 분자의 양쪽 가닥이 끊어지는 것은 암을 비롯한 질병과 관련이 있다. 그러나 이 경우, DNA 손상-복구 주기는 기억이 어떻게 형성되고 지속될 수 있는지에 대한 한 가지 설명을 제공한다.

또한 알츠하이머와 같은 신경 퇴행성 질환을 앓는 사람들은 이 주기에 결함이 생겨 뉴런의 DNA에 오류가 축적될 수 있다는 흥미로운 가능성도 제시한다고 연구 공동 저자인 뉴욕 알버트 아인슈타인 의과대학의 신경과학자 젤레나 라둘로비치(Jelena Radulovic)는 말했다.

염증 반응

DNA 손상이 기억력과 연관된 것은 이번이 처음이 아니다. 2021년 Tsai와 그녀의 동료들은 이중 가닥 DNA 단절이 뇌에 광범위하게 퍼져 있다는 것을 보여주었고, 이를 학습과 연관시켰다.

라둘로비치와 그녀의 동료들은 이러한 DNA 단절이 기억 형성에서 어떤 역할을 하는지 이해하기 위해 쥐에게 새로운 환경과 작은 전기 충격을 연관시켜 쥐가 다시 그 환경에 놓였을 때 그 경험을 '기억'하고 제자리에서 얼어붙는 것과 같은 공포의 징후를 보이도록 훈련시켰다. 그런 다음 연구자들은 기억에 핵심적인 뇌 영역인 해마에서 뉴런의 유전자 활성을 조사했다. 그들은 훈련 4일 후 뉴런 세트에서 염증을 일으키는 유전자 중 일부가 활성화되었음을 발견했다. 훈련 3주 후, 동일한 유전자의 활성도는 훨씬 낮아졌다.

연구팀은 염증의 원인을 찾아냈다: TLR9라는 단백질로, 세포 내부에 떠다니는 DNA 조각에 대한 면역 반응을 유발한다. Radulovic에 따르면 이 염증 반응은 면역 세포가 침입하는 병원체의 유전 물질을 방어할 때 사용하는 반응과 유사하다. 그러나 이 경우 신경 세포는 침입자가 아닌 자신의 DNA에 반응하고 있었다고 연구자들은 밝혔다.

TLR9는 DNA 단절이 복구되지 않은 해마 뉴런의 하위 집합에서 가장 활성화되었다. 이러한 세포에서 DNA 복구 기계는 세포 분열 및 분화와 관련된 세포 소기관인 중심체에 축적되었다. 그러나 Radulovic에 따르면 성숙한 신경세포는 분열하지 않기 때문에 중심체가 DNA 복구에 참여하는 것은 놀라운 일이다. 그녀는 기억이 면역 세포가 마주치는 이물질에 익숙해지는 방식과 유사한 메커니즘을 통해 형성되는지 궁금해한다. 즉, 손상-복구 주기 동안 뉴런은 DNA 단절을 유발한 기억 형성 사건에 대한 정보를 인코딩할 수 있다고 그녀는 말한다.

연구자들이 쥐에서 TLR9 단백질을 인코딩하는 유전자를 제거했을 때, 동물들은 훈련에 대한 장기 기억을 회상하는 데 어려움을 겪었다: 그들은 이전에 충격을 받았던 환경에 다시 놓였을 때 유전자가 온전한 쥐보다 훨씬 덜 얼어붙었다. 이러한 발견은 "우리는 자신의 DNA를 신호 전달 시스템으로 사용하여" "장기간 정보를 유지한다"는 것을 시사한다고 Radulovic은 말한다.

적합성

연구팀의 발견이 기억 형성에 대한 다른 발견과 어떻게 부합하는지는 아직 불분명하다. 예를 들어, 연구자들은 엔그램으로 알려진 해마 뉴런의 하위 집합이 기억 형성의 핵심이라는 것을 보여주었다. 이러한 세포는 단일 기억의 물리적 흔적으로 생각할 수 있으며, 학습 이벤트 후에 특정 유전자를 발현한다. 그러나 Radulovic과 그녀의 동료들이 기억 관련 염증을 관찰한 뉴런 그룹은 대부분 엔그램 뉴런과 다르다고 저자들은 말한다.

트리니티 칼리지 더블린의 엔그램 신경과학자인 Tomás Ryan은 이 연구가 "DNA 복구가 기억에 중요하다는 가장 좋은 증거를 제공한다"고 말한다. 그러나 그는 뉴런이 엔그램과 구별되는 무언가를 인코딩하는지에 대해 의문을 제기한다. 대신 그는 DNA 손상과 복구가 엔그램 생성의 결과일 수 있다고 말한다. "엔그램을 형성하는 것은 큰 충격을 주는 사건이며, 그 후에 많은 정비를 해야 한다"고 그는 말한다.

Tsai는 향후 연구에서 이중 가닥 DNA가 어떻게 끊어지는지, 그리고 다른 뇌 영역에서도 이러한 현상이 발생하는지를 다룰 것으로 기대한다.

트리니티 칼리지 더블린에서 Ryan과 함께 연구하는 신경과학자인 Clara Ortega de San Luis는 이러한 결과가 세포 내부의 기억 형성 및 지속 메커니즘에 대한 많은 관심을 불러일으킨다고 말했다. "우리는 뉴런 사이의 연결성과 신경 가소성에 대해서는 많이 알고 있지만, 뉴런 내부에서 무슨 일이 일어나는지에 대해서는 거의 알지 못한다"고 그녀는 말한다.