2016 SKKU Fellowship 수상 - 

뇌종양, 유전체 변이의 진화 패턴 및 시공간적 구조 분석으로 정밀의료 실현에 다가서다

- 시공간적 유전체 분석 및 약물 스크리닝 적용을 통해 맞춤치료의 임상 효과 입증

본 연구팀은 2009년 보건복지부 선도형 특성화 연구사업에 선정되어 2009년 아바타 마우스 개념을 도입하고, 2013년 유전체 기반 암줄기세포 약물스크리닝 시스템인 아바타스캔을 개발해 정밀의료에 적용함으로써 세계 최고의 중개연구 시스템을 확립했다. 또한 환자의 특이적 반응성을 분석하여 특정 약물에 대한 감수성을 판단하는 소프트웨어인 아바타메드 (AVATAMED™)를 개발하여 이에 대한 GMP 인증 (2016년 10월) 및 의료기기 임상시험 계획 승인(2016년 11월)을 득함으로써 아바타스캔을 통한 정밀 의료 실현에 크게 이바지하고 있다.

본 연구팀은 꾸준한 연구를 통해 2015년 뇌종양의 재발위치에 따른 시간적 유전체 진화 패턴을 세계최초로 규명 (Cancer Cell, IF 23.214) 하였으며, 이에 대한 후속연구로 2016년 한국, 미국, 일본, 이탈리아 등 전 세계적으로 대규모 환자군의 유전체 분석을 통해 항암치료에 의한 종양의 진화 패턴을 규명(Nature Genetics, IF 31.616)하였다. 그동안의 연구를 기반으로 종양 내 다부위 검체 및 원발암-재발암 짝 종양의 유전체 다차원 데이터를 융합 분석하여 종양의 시공간적 진화 패턴을 규명(Nature Genetics, 2017년 4월)하였다. 이는 뇌종양 환자에게 최적의 표적치료법을 결정할 수 있는 전략을 제시함으로써 암정밀의료의 실현을 앞당길 수 있는 성과로 평가받고 있다.

1. 뇌종양 재발위치의 따른 유전체 변이 패턴 세계최초 규명

본 연구팀은 교모세포종 환자 38명에 대한 체계적인 추적관찰을 통해 최초 진단받은 암과 이 암이 재발했을 때 나타나는 유전체 돌연변이 프로파일을 비교 분석했다. 그 결과로 뇌종양 재발시 재발암의 발생 위치에 따라 유전체 돌연변이가 변화하는 특징적인 패턴을 세계 최초로 규명했다.

최초의 암 발생 위치와 비슷한 곳에서 암이 재발할 경우, 최초의 암과 비슷한 유전체적 특성을 가지고 있다. 연구팀은 최초의 암 발생 위치와 떨어진 곳에 암이 재발하면, 최초의 암에서 발견되지 않았던 다수의 돌연변이를 가지고 있는 사실을 관찰했다. 이런 결과는 재발한 뇌종양 환자에게 표적항암제 치료요법을 시행하는 경우 재발암이 원발암과 위치가 다를 경우 반드시 재발암에 대한 유전자 검사를 추가로 실시해야만 정확한 표적치료가 가능하다는 점을 시사한다.

또한 뇌종양 발생과 관련이 있는 IDH1 유전자의 돌연변이 여부에 따라 '표준 항암제인 테모달'의 부작용 빈도가 달라진다는 사실을 밝혀냈다. 이는 유전자 돌연변이 여부에 따라 항암제 처방 및 부작용에 대한 모니터링이 가능함을 의미한다.

논문 정보 

- 저널명 : Cancer Cell (IF: 23.214, 2015년 9월) 

- 논문제목: Spatiotemporal evolution of the Primary Glioblastoma Genome 

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2. 뇌종양 환자의 원발암-재발암 유전체 진화 패턴 분석

본 연구팀은 미국 콜롬비아대 라울 라바단 교수팀과 함께 미국, 일본, 한국, 이탈리아의 뇌종양 환자 114명의 데이터를 통해 뇌종양 환자의 종양과 재발된 종양의 진화 및 변화 패턴을 분석했다. 그 결과 전체 환자의 63%는 암 재발 후 종양의 유전자 타입이 변화되었고, 15% 환자에서 과돌연변이(hypermutation)가 발생한 것으로 나타났다.

또한 11% 환자에서 추가적으로 LTBP4 유전체 돌연변이가 발생하면서 환자 예후가 나빠지는 것을 관찰했다. LTBP4 유전자는 세포의 자살 및 조직의 섬유화를 촉진시키는데, 이 유전자에서 돌연변이가 생길 경우에는 사실상 치료제가 없는 상황이다. 이는 앞으로 신약 개발 연구가 LTBP4 유전자 변형 환자를 대상으로 해야 한다는 데 근거가 될 수 있다.

논문 정보 

- 저널명 : Nature Genetics (IF: 31.616, 2016년 6월)

- 논문제목 : Clonal evolution of glioblastoma under therapy 

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3. 뇌종양 유전체의 시공간적 구조 분석을 통한 최적의 표적 치료 전략 제시

본 연구팀은 종양 내 다부위 검체와 원발암, 재발암 짝 종양의 유전체 다차원 데이터를 융합 분석해 종양의 시공간적 진화 패턴을 규명해냈다.

국내 교모세포종 환자 52명으로부터 127건의 다부위 및 원발암-재발암 짝 유전체 구조와 약물반응을 분석했다. 분석 결과, 서로 근접한 부위에서 채취한 조직 또는 원발암과 가까운 거리에서 재발한 종양의 경우 매우 유사한 유전체 발현 및 변이 양상을 보인 반면 서로 떨어져 있는 종양으로부터 획득하거나 원발암과 먼 거리에서 재발한 종양의 경우 상대적으로 다른 유전체 발현 및 변이 양상이 나타나는 것을 발견했다. 연구팀은 의료영상과 유전체 등을 융합한 데이터 기반의 첨단 수학 모델링 기법을 활용해 종양의 시공간적 유전체 진화 모델을 체계화했다. 

종양 발생에 주요 역할을 하는 ‘PIK3CA’ 유전자의 돌연변이가 공간적으로 멀리 떨어져 있는 두 종양의 발생에 공통적으로 관련이 있음을 규명해 이를 표적으로 하는 ‘PI3K 억제 약물’의 임상 적용 가능성도 확인했다. PI3K는 많은 고형암에서 활성화돼 있는 신호 경로로 암의 생존, 성장, 전이 및 항암제 내성에 중요하다.

이번 연구는 종양 발생과 진화 초기와 관련있는 원인 유전체 변이를 선별해 이를 타깃으로 하는 표적 치료를 실제 환자에게 적용할 수 있는 ‘정밀의료’의 실현 기반을 마련한 것이라는 평가를 받고 있다.

논문 정보 

- 저널명 : Nature Genetics (IF: 31.616, 2017년 3월 epub.) 

- 논문제목 : Spatiotemporal genomic architecture informs precision oncology in glioblastoma 

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